非布司他是2009年3月批準(zhǔn)上市的一種新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶（XO）選擇性抑制劑，可降低血尿酸鹽濃度，目前是痛風(fēng)治療中的一種新藥。因其療效顯著，且具有安全性，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床研究中。

　　本文總結(jié)并分析了非布司他的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)等內(nèi)容，一起來(lái)看看吧！

　　01 藥理作用/機(jī)制

　　鉬蝶呤中心是黃嘌呤生成尿酸的過(guò)程中一個(gè)極為關(guān)鍵的位點(diǎn)。非布司他可通過(guò)與XO鉬蝶呤中心活性位點(diǎn)的緊密結(jié)合，從而使其氧化態(tài)或還原態(tài)的鉬輔因子一直處于孤立狀態(tài)，進(jìn)而對(duì)XO和底物的集合產(chǎn)生抑制作用，減少尿酸的形成，降低血液中尿酸的水平而達(dá)到治療痛風(fēng)的作用。

　　與別嘌醇不同，非布司他結(jié)構(gòu)為非嘌呤類似物，故會(huì)選擇性的結(jié)合XO，且不會(huì)與嘌呤和嘧啶代謝過(guò)程中的其他酶（如嘌呤核苷磷酸化酶等）發(fā)生作用，也不會(huì)對(duì)嘧啶和嘌呤的代謝產(chǎn)生影響，而別嘌醇為嘌呤類似物，在體內(nèi)可影響嘌呤及嘧啶代謝的其他酶活性，容易出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，非布司他則可避免這些可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

　　02 藥代動(dòng)力學(xué)

　　非布司他口服吸收完全，生物利用度高，如果在服藥期間攝入食物或者抗酸藥則會(huì)影響非布司他的吸收，但不會(huì)影響血清尿酸降低效果，故而在口服時(shí)也無(wú)須考慮食物和抗酸藥的干擾。

　　臨床研究證實(shí)，非布司他半衰期在4.4～6.8 h之間，并且具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征。它主要經(jīng)肝代謝，通常輕中度肝損傷患者可以使用，但重度肝損傷患者則不建議使用，排泄屬于多途徑排泄，受腎功能影響小，故輕中度腎功能不全患者通常無(wú)需減少劑量，重度腎功能不全患者慎重給藥。

　　03 臨床應(yīng)用

　　 非布司他適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療，但不建議用于無(wú)臨床癥狀的高尿酸血癥。

　　《中國(guó)痛風(fēng)診療指南（2016年）》推薦痛風(fēng)患者可選用別嘌醇（2B）或非布司他（2B）抑制尿酸生成，但非布司他在有效性和安全性方面較別嘌醇更具優(yōu)勢(shì)。非布司他40mg/日的降尿酸效果與300mg/日的別嘌醇的效果類似。

　　《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019年)》推薦非布司他為痛風(fēng)患者降尿酸的一線用藥，起始劑量為20mg/d，2～4周可增加20mg/d，最大劑量為80mg/d；合并心腦血管疾病的老年人謹(jǐn)慎使用；CKD4～5期降尿酸藥物優(yōu)先考慮非布司他，最大劑量40mg/d。

　　《英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)診治指南（2017年）》推薦將別嘌醇作為一線降尿酸藥物，在不能耐受別嘌醇或因?yàn)槟I功能無(wú)法將別嘌醇劑量增加到足以讓血尿酸達(dá)標(biāo)的程度時(shí)可選擇非布司他。非布司他起始劑量為80mg/d，如果需要，4周后可增加至120mg/d，以達(dá)到治療目標(biāo)。

　　04 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)

　　非布司他上市時(shí)間較短，公開(kāi)發(fā)表的不良反應(yīng)案例較少。長(zhǎng)期治療研究顯示，非布司他具有較好的耐受性，其常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、惡心、腹瀉、關(guān)節(jié)痛及流感樣癥狀等，其他有：

　　1、嚴(yán)重不良反應(yīng)為心血管疾病，包括非致死性心肌梗死、非致死性中風(fēng)以及心血管死亡的發(fā)生率高于別嘌呤醇，心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率和非布司他劑量沒(méi)有關(guān)系，且不隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。

　　2019年，美國(guó)FDA警告了非布司他的心血管和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)加拿大衛(wèi)生部也警示了其會(huì)增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　FDA提醒患者，若有心臟病或中風(fēng)病史，應(yīng)告知醫(yī)生權(quán)衡其使用獲益與風(fēng)險(xiǎn)。在服藥期間若出現(xiàn)胸痛、呼吸急促、心跳過(guò)快或不規(guī)則、身體一側(cè)麻木或虛弱、頭暈、說(shuō)話困難、突發(fā)性劇烈頭痛等癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)；同時(shí)，FDA也提醒醫(yī)務(wù)人員，非布司他僅用于別嘌醇治療失敗或不耐受的患者，應(yīng)告知患者注意其心血管風(fēng)險(xiǎn)。

　　加拿大衛(wèi)生部則建議醫(yī)務(wù)人員，非布司他不應(yīng)用于缺血性心臟病或充血性心力衰竭患者。

　　2、痛風(fēng)發(fā)作：在服藥初期，可能會(huì)引起痛風(fēng)發(fā)作，此時(shí)無(wú)需終止服藥。若在服藥初期服用非甾體抗炎藥或秋水仙堿，可以預(yù)防痛風(fēng)的發(fā)作。預(yù)防性治療的獲益可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。

　　3、肝損害：如出現(xiàn)表現(xiàn)為疲勞、厭食、右上腹不適、尿色加深或黃疸等癥狀的肝損傷，應(yīng)立即監(jiān)測(cè)肝功能。

　　若發(fā)現(xiàn)患者肝功能異常[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞正常值上限的3倍]時(shí)，應(yīng)中止用藥，盡量確定可能的原因，在原因不明確時(shí)，不應(yīng)再次使用。

　　4、皮膚反應(yīng)：國(guó)內(nèi)外均有臨床報(bào)道，表現(xiàn)為帶狀皰疹、皮疹、瘙癢、血管神經(jīng)性水腫、皮膚色素沉著改變、皮膚劃痕癥等。如懷疑發(fā)生嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，應(yīng)停止使用非布司他，及時(shí)就醫(yī)。若患者曾在使用別嘌醇時(shí)報(bào)告過(guò)類似的皮膚反應(yīng)。

　　特殊人群注意事項(xiàng)

　　如若非布司他用于妊娠期婦女，需注意：因非布司他FDA妊娠安全分級(jí)為C類，在唯有確認(rèn)潛在益處大于對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，妊娠期婦女才能使用；

　　非布司他的哺乳期安全分級(jí)為L3級(jí)，尚不知其是否會(huì)經(jīng)人乳排泄，且因很多藥物可分泌到乳汁，故哺乳期婦女應(yīng)慎用；

　　18歲以下患者使用非布司他的安全性和有效性暫未確定，故18歲以下兒童不推薦使用；老年患者使用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量等。

　　非布司他對(duì)XO的抑制作用可能會(huì)升高通過(guò)此酶代謝的藥物如硫唑嘌呤、巰嘌呤、茶堿的血藥濃度，從而產(chǎn)生毒性，所以禁用于正在使用這三種藥物的患者。

摘自互聯(lián)網(wǎng)